El Dr. Juan Miguel Cejalvo -investigador del Grupo de Investigación de Biología de Cáncer de Mama del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de València, dirigido por la Dra. Ana Lluch, e investigador miembro de CIBERONC-, ha liderado un trabajo en el que se ha podido identificar una proteína –denominada AXL- como posible factor de resistencia a los tratamientos del cáncer de mama HER2+ y se ha estudiado cómo su inhibición farmacológica puede revertir esa situación y aumentar la respuesta a la terapia.
Los resultados de la investigación se recogen en el artículo ‘Targeting HER2-AXL heterodimerization to overcome resistance to HER2 blockade in breast cancer’, recientemente publicado en Science Advances, que tiene como primera autora a la Dra. Anna Adam-Artigues, investigadora del mismo grupo de investigación de INCLIVA que ha obtenido una Ayuda Predoctoral de la Asociación Española Contra el Cáncer en València.
La investigación ha demostrado que AXL tiene un papel importante en la resistencia a la terapia anti-HER2 en cáncer de mama HER2+, por ser un receptor de membrana implicado en múltiples procesos biológicos esenciales para el desarrollo de metástasis. Con este trabajo se ha confirmado a nivel celular que la unión de AXL con HER2 lidera la resistencia a la terapeútica anti-HER2 como trastuzumab y pertuzumab, permitiendo a las células desarrollar metástasis. Además, se ha demostrado que las pacientes que presentan altos niveles de expresión de esta proteína tienen mayor riesgo de presentar una recaída.
Lo más importante del trabajo es que ha demostrado no solo que AXL es un factor de mal pronóstico, sino que, además, se ha convertido en un factor predictivo de respuesta. Es decir, la inhibición farmacológica de AXL ha conseguido revertir la resistencia al tratamiento anti-HER2. De hecho, en modelos animales con muestras derivadas de pacientes se ha conseguido vencer la resistencia en el 100% de los casos con una resolución completa del tumor y con excelente tolerancia (encontrándose los ratones curados y con buena salud).
Este hecho es muy importante, ya que muestra el beneficio de la combinación de un inhibidor de AXL con trastuzumab para la enfermedad resistente, lo que abre una puerta a una posible solución para las pacientes con mal pronóstico.
El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado en mujeres en todo el mundo. Es una enfermedad heterogénea en la que el subtipo HER2+ representa aproximadamente el 20% de los casos. El mayor conocimiento que se ha adquirido sobre la biología del tumor HER2+ ha permitido el desarrollo de terapias que, en las últimas décadas, han mejorado de manera notable el pronóstico tanto en estadios iniciales como avanzados de esta enfermedad. Sin embargo, a pesar de estos progresos, alrededor del 20%-25% de las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama HER2+ sufren recaídas y metástasis, dando lugar a un estadio de la enfermedad que hoy en día se considera incurable.
Por este motivo, es esencial la identificación de nuevas dianas terapéuticas para combatir la resistencia a la terapia anti-HER2. En este caso, se ha estudiado cómo la inhibición farmacológica de este receptor en las pacientes con tumores HER2+ y resistentes a trastuzumab y pertuzumab (el tratamiento de primera elección) podría ser una excelente estrategia terapéutica y una oportunidad para personalizar más los tratamientos y avanzar hacia la medicina de precisión.
Este proyecto se ha realizado durante 5 años con un desarrollo preclínico y traslacional que ha dirigido el Dr. Cejalvo, que ha dado lugar a la tesis doctoral de la Dra. Anna Adam-Artigues que fue financiada por la Asociación Española contra el Cáncer en València. Además, ha contado con la colaboración de otros centros de investigación de prestigio, como Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), Hospital Clinic de Barcelona, Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM-Hospital del Mar), la Fundación Jiménez Díaz y el grupo de investigación en cáncer SOLTI.
El objetivo final es plantear un ensayo clínico para poder demostrar su beneficio en las pacientes y poder comprobar si se consiguen los mismos resultados prometedores que se han obtenido con los modelos animales.
Fuente: INCLIVA